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新辅助化疗——重塑乳腺癌治疗模式
来源：寻医问药网 寻医问药网
地点：北京大学临床肿瘤学院乳腺中心
人物：欧阳涛、林本耀教授，李金锋、王天峰副教授，范照清主治医生及科室其他工作人员。
主题：乳腺癌药疗中新辅助化疗的临床应用及其对保乳治疗的重要意义。
■病例简介
范照清主治医生：“一北京籍女性患者，44岁，1年半前被发现在其左侧乳房内有无痛性肿块。患者自述肿块大约为‘舒服佳’香皂大小，质地较硬，表面不光滑，肿块在乳房内不易推动。我院门诊医师经触诊检查发现，在其左侧乳腺8点钟位置存在香皂大小肿块，再经B超检查后确诊患者为‘浸润性导管癌’，肿瘤大小约为6.3×3.4厘米。进一步检查表明，患者雌激素受体(ER)阴性，腋下淋巴结可疑，穿刺未证实。根据患者的病情及其尽可能保留乳房的愿望，我们对其实施新辅助化疗以观察疗效，即给予患者含蒽环类联合化疗。治疗两轮后，患者的病情达到‘部分缓解’；治疗四轮后，B超检查发现患者的肿瘤完全消失。此时，患者进一步提出进行保乳治疗的要求。对此我们决定继续为患者实施化疗，但将含蒽环类药物改换成含紫杉类化疗药物。进行两轮治疗后，我们按照患者意图采取‘降级保乳术’，对其局部肿瘤进行病理性切取活检(既切取的足够大以免遗漏癌组织，又尽量不损害乳房外观，以实现保乳目的)，术中切除6×3×5厘米大小的组织块，并以5毫米的间隔将其切割成13张组织切片。病理筛查检测结果表明，患者的癌细胞完全消失，治疗达到‘临床治愈’。患者治疗周期共计20周左右，随访1年效果良好。”
■新辅助化疗优势明显
欧阳涛教授：“乳腺癌新辅助化疗是指开始于局部治疗(手术和放疗)之前的一种化疗模式，以往多用于难以手术的进展期乳腺癌和炎性乳腺癌的治疗，以缩小病变，为手术创造机会。现在，临床已越来越多地将其应用于可手术乳腺癌的治疗中。目前，越来越多的患者提出保乳要求，使得新辅助化疗的作用显得尤为重要。在我院乳腺中心近期所接治的400多例乳腺癌患者中，通过新辅助化疗，约有18%的患者达到了‘病理完全缓解’的效果，接近发达国家的治疗水平。”
林本耀教授：“现在人们普遍认为，在乳腺癌的早期肿瘤细胞就可以进入循环系统，引发血行转移，而且血行转移的发生有可能早于淋巴转移。因此有理由认为，在治疗开始前，部分乳腺癌患者业已存在亚临床阶段的微转移病灶，而这些亚临床病灶是日后发生复发转移的根源。有研究表明，术前针对这些亚临床病灶的化疗，能够明显改善乳腺癌患者的整体疗效。”
欧阳涛教授：“有关研究已证实，新辅助化疗是改善乳腺癌预后的重要因素，其总有效率(cCR+cPR)为70%~90%，可使50岁以下早期乳腺癌患者的10年生存率提高7%~10%，使患者的年复发率及死亡风险分别下降37%和27%。”
欧阳涛教授介绍：“与传统术后化疗相比，新辅助化疗除了可以消灭乳腺癌微转移灶，降低复发转移的风险，改善患者远期生存率外，还能缩小肿瘤，降低肿瘤分期，为手术创造条件。”
林本耀教授：“更为重要的是，新辅助化疗可明显减少全乳切除术的施行，提高保乳比例。在肿瘤直径≥5厘米的病例中，这种优势更为明显。据国外统计，在接受新辅助化疗的患者中，大约有23%的患者因肿瘤‘降级’而免于原计划的全乳切除。”
林本耀教授说：“相关研究还表明，在有效地实施系统性治疗前，手术切除原发病灶有可能会刺激微转移灶的加速生长，而术前化疗可预防和抑制这种情况的发生。”
李金锋副教授：“美国国家乳腺癌辅助治疗计划组和欧洲肿瘤研究与治疗组织开展的研究，也从循证医学角度进一步证实，术前应用化疗的效果优于将其应用于手术之后。”
欧阳涛教授：“值得提醒的是，新辅助化疗的pCR结果并非意味着微转移病灶的完全消失，部分病例还有可能发生复发转移，因此对患者继续进行治疗仍然是必要的。但pCR体现了患者对某一化疗方案的高度敏感性，这使其以后的化疗方向更明确，同时也使化疗更具有个体化色彩。”
■勿忽视存在的问题
欧阳涛教授：“当然，新辅助化疗也有缺点。如当乳腺癌分期下降或肿瘤消失时，可能会导致部分病理资料丢失；未在治疗前获得病理检查结果可能使治疗过度或不足；肿瘤定位困难；通过肿瘤‘降级’达到保乳目的病例局部复发率略高。但这些问题并非难以解决：在治疗前采用穿刺组织病理学检查可有效避免病理资料丢失；肿瘤内部放置金属标记物或在肿瘤表面皮肤文身，都可帮助确定肿瘤部位及其边缘；降级保乳术后的局部复发率虽与新辅助化疗相关，但临床完全缓解者的复发率仅为5%。”
林本耀教授：“疗效的预测是另一个临床难题：以临床或病理方法评价疗效，常需在化疗进行一段时间甚至结束后才能进行。人们希望找到能够预测近期疗效的指标，并以此指导化疗的个体化，以避免因长期使用不敏感的治疗或对化疗方案高度敏感而治疗时间不足等带来的损失。当前一些研究集中在某些标记物的变化及其与近期疗效、预后的关系上。cDNA技术、蛋白组学研究能为乳腺癌疗效评价提供依据，但目前尚处于试验阶段，临床普及尚需时日。”
■临床实施有前景
范照清主治医生：“对同时符合以下5项指标的低风险人群，可不施行新辅助化疗：1.35岁以上；2.ER阳性；3.淋巴结转移阴性；4.病理分级I级(分化良好)；5.肿块直径在2厘米以下。淋巴结转移阳性者属高风险人群，此时无论其ER是否阳性，都要对其进行术前化疗。对介于以上两种情况之间的中度风险患者，当其ER高度阳性时，可不对其进行化疗(此时多采取内分泌治疗)。当然，最终的治疗方案还要综合患者的病情而定。”
王天峰副教授：“乳腺癌属于对化疗比较敏感的一类肿瘤，常用的化疗药物主要有以下四种：蒽环类、紫杉类、长春瑞滨及健择。其单药总有效率达50%以上，对蒽环类耐药者还有20%~50%的机会对紫杉类药物和长春瑞滨敏感。联合化疗方案多以这几类药物为基础。”
王天峰副教授说：“目前人们对同一方案治疗的最佳持续时间并无统一意见，使用疗程常为3~8轮。在2002年国际乳腺癌论坛上有学者报道，以2轮TAC(多硒紫杉醇、多柔比星、环磷酰胺)方案进行新辅助化疗后，对cCR或cPR病例再继续4轮化疗，达到pCR的机会是其它病例的16倍。”
李金锋副教授：“由于肿瘤细胞普遍存在异质性，应用单一化疗方案有时难以杀灭所有肿瘤细胞，而更换无交叉耐药的化疗方案可提高疗效。有资料显示，与单用AC(多柔比星、环磷酰胺)相比，追加4轮T(多硒紫杉醇)确实能提高pCR率；接受4轮CVAP(环磷酰胺、长春瑞滨、多柔比星、泼尼松龙)治疗达到cCR或cPR后，再换用4轮紫杉类化疗者，比继续CVAP化疗者可获得更高的完全缓解率。可见更换无交叉耐药的化疗方案比单纯增加化疗轮数更有效。另外，在不增加副反应的前提下，缩短化疗间隔时间是提高新辅助化疗疗效的又一途径。”
欧阳涛教授：“人们发现，常规应用的化疗方案对20%~30%的病例可能完全无效。这说明，传统乳腺癌术后化疗带有较大的盲目性，这是2/3以上的乳腺癌患者不能从术后化疗中受益的原因之一。”
欧阳涛教授最后指出：“作为药物敏感性的观察窗口，新辅助化疗可出现高度敏感(pCR)、中度敏感(cPR)和不敏感(SD和PD)这3种个体效果。pCR者自然可继续应用原治疗方案；cPR者需改换化疗方案；SD和PD者则需要换用无交叉耐药的化疗方案，或采用另一种药物疗法——内分泌治疗。”
■本报记者 崔大涛 ∠喙亓唇樱汗士拱┝肆菩蓝ū曜?br> 临床评价(采取体检或影像学手段)：肿瘤完全消失为临床完全缓解(cCR)；肿瘤最大直径及其垂直径乘积减少50%以上为临床部分缓解(cPR)，增加25%以上为疾病进展(PD)，减少不足50%或增加不足25%为稳定(SD)。
cCR常难以代表病灶的真实性，国外的经验是只有37%的cCR病例经病理检查被证实为pCR；33%的cCR经病理检查发现仍为浸润性癌残留(pINV)。
病理评价(需经手术获得原肿瘤病变组织)：将原病灶部位无浸润性癌残留定义为病理完全缓解(pCR)，其它则被定义为pINV。
相比之下，pCR是体现新辅助化疗有效性的“金标准”。 (文章出处：中国医药报191(总第2906期) )
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